Der Ausdruck wird für die meistvorkommenden Gegner, die eine menschenähnliche Erscheinung haben, benutzt, was übersetzt „das Vieh“ bedeutet, was den Bezug zu den Plänen der „Los Illuminados“ herstellt, die die gesamte Population durch eine Infektion durch Parasiten unter ihre Kontrolle bringen möchten.
Los Ganados vereint einen breiten Bereich von Gegnern, mit unterschiedlichen Stärken und deutlichen Unterschiede im Aussehen. Anfänglich erscheinen die Los Ganados als weibliche und männliche Dorfbewohner vom unterschiedlichen Alter, die sich aus unbekannten Gründen sehr feindselig und gewaltsam gegenüber Leon verhalten. Dorfbewohner können unbewaffnet sein oder sind mit einer Mistgabel oder Axt bewaffnet. Gegner, die mit Äxten oder Sicheln bewaffnet sind, können ihre Waffen nach Leon werfen, wenn sie sich in Weitdistanz zu Leon befinden. Gegner, die mit Dynamitstangen werfen, sollten sofort anvisiert werden, um schlimme Verletzungen zu vermeiden und sie dazu zu verleiten, das Dynamit auf den Boden fallen zu lassen, was sie und andere im Explosionsradius umbringt. Selten vorkommende Bewohner tragen eine Kettensäge, und sind um einiges schwieriger zu töten. Kettensägenverrückte und –hexen hinterlassen nach ihrem Ableben Schätze und Goldbarren, weshalb es sich lohnt, sie zu töten.
Am Anfang des Spiels ist der beste Weg, Los Ganados zu eliminieren, ihnen in den Kopf zu schießen, um einen kritischen Kopfschuss zu versuchen, der den Dorfbewohner komplett köpft. Auch wenn der Dorfbewohner nicht geköpft wird, lässt ihn das Schießen in den Kopf vor Schmerz aufschreien und zurückweichen, das euch die Möglichkeit gibt, näher ranzugehen und einen Fußtritt zu vollführen, wenn der Aktionsknopf auf dem Bildschirm aufleuchtet. Das Werfen mit Blitzgranaten blendet sie, das euch ermöglicht, sie ihm Nahkampf zu attackieren oder ihnen einen Fußtritt zu verpassen. Wenn man mehrer Gegner zu Boden tritt, ist man in einer geringeren Gefahr, angegriffen zu werden. Umgefallene Gegner können weiterhin beschossen werden, bis sie sterben. Sich nähernde Gegner ins Knie oder in die Füße zu schießen, verlangsamt und bringt sie meist zu Fall, und man kann sie ungefährlich weiter beschießen. Eine Horde sich nähernder Dorfbewohner kann man augenblicklich eliminieren oder zu Boden bringen, wenn man sie mit einer Schrotflinte oder mit Handgranaten attackiert. Wenn eine Horde sich stark dezimiert, kann man zu der Handwaffe greifen und sie individuell erledigen.
Nachts kann der Parasit, der die Los Ganados kontrolliert, sich offenbaren, wenn die Gegner geköpft werden. Diese Monster, genannt „Las Plagas“ (werden im nächsten Abschnitt näher behandelt), geben einem Ganado eine weitere Möglichkeit Leon anzugreifen. Da auftauchende Plagas mehr Munition zum Töten benötigen, wird es wichtig, Versuche, einen kritischen Kopfschuss zu schaffen, einzudämmen. Schießt den Gegnern in den Oberkörper, um die Möglichkeit eines Ausbruchs zu vermindern.
Im späteren Stadium, nehmen „Los Ganados“ die Form von Los Illuminados-Anhänger in schwarzen und roten Robben. Die religiösen Zeloten in roten Robben sind um einiges schwerer zu töten und enthüllt gewöhnlich seinen Plaga ungeachtet davon, wo er getroffen wird. Anhänger, die eine stählerne Maske tragen, können nicht durch einen kritischen Kopfschuss eliminiert werden. Zeloten verhalten sich intelligenter als Dorfbewohner, und werfen auch mit Sensen oder verschießen brennende Pfeile mit der Armbrust. Der Inselabschnitt am Ende des Spiels wird von ganz neuen Kommandogegnern verteidigt, die unglaublich resistent gegen Schaden und gut bewaffnet sind. Soldaten auf der Insel feuern manchmal Pistolen oder Armbrüste, oder sogar Raketenwerfer. Soldaten, die einen Helm tragen, können nur geköpft werden, wenn man ihnen ins Gesicht schießt, jedoch klappt das selten. Gegner, die große Gatlingguns schleppen oder kugelsichere Westen tragen, sind überaus schwer zu töten. Zielt auf den Kopf oder benützt Granaten, um sie zu erledigen.
Los Ganados lassen nach ihrem Ableben manchmal Pesetas, Genesungsgegenstände oder Munition fallen. Spezielle Ganados – wie die in rot gekleideten Zeloten – können auch wichtige Schlüsselgegenstände oder Schätze hinterlassen.
Der Parasit, der die Dorfbewohner kontrolliert, der wiederum bei den „Los Illuminados“ kontrolliert wird, wird Las Plagas genannt, was „the plagues“ bedeutet. Las Plagas sind extrem lichtsensibel und erscheinen nicht während des Tageslichts. Wenn die Dunkelheit sich breit macht, beginnt sich der Parasit zu offenbaren. Wenn ein Plaga sich auf dem Hals eines geköpften Menschen entwickelt, ist eine zusätzlich Menge Munition und eine größere Treffgenauigkeit vonnöten, um den Gegner zur Strecke zu bringen. Deshalb ist der Versuch, einen kritischen Kopftreffer zu landen, wenn das Tageslicht erlischt, ein gefährliches Geschäft.
Wenn ein Plaga sich offenbart, wird der Schaden, den der Gegner auf verschiedene Körperzonen nimmt, um ein Drittel reduziert. Der Plaga selber ist die schwächste Stelle. Schießt wiederholt mit der Handfeuerwaffe auf den Plage, um den Gegner ins Straucheln zu bringen, so dass ein Tritt ausgeführt werden kann. Plagas können viel schneller mit einer Schrotflinte erledigt werden oder augenblicklich mit einem Scharfschützengewehr. Der beste Weg, Plagas zu zerstören, ist das Benutzen einer Blitzgranate, die sie sofort umbringt.
Plagas nehmen verschiedene Formen an, werden allmählich umso stärker und tödlicher, je weiter der Spieler im Spiel fortschreitet. Der erste Typ, auf den man stößt, besteht aus einem zähflüssigen Zentrum, aus der mehrere lange Fühler sprießen. Einige Fühler dienen lediglich als Peitschen, die Schwanken und kleinen Schaden verursachen. Ein Fühler endet in einem einzelnen rasiermesserscharfen Knochen, der gebraucht wird, um Opfer aufzuschlitzen.
Direkt beim Betreten des Schlosses trifft man auf den zweiten Typ. Las Plagas, die sich von vielen Anhängern offenbaren, nehmen die Gestalt eines „tausendfuß-ähnlichem“ Monster, ähnlich dem, der sich von dem El Gigant Boss enthüllt. Zwar können diese Kreaturen nur im Nahkampf attackieren, beweist sich eine gelungen Attacke als besonders fatal, die Leon oder Ashley köpft.
Der dritte Typ ist der größte. Irgendwie spinnenartig, ist diese Form auch fähig, die fatale, köpfende Attacke zu vollführen. Sie ist auch in der Lage, eine stark schädigende Säure, auf mittlerer Distanz, zu versprühen. Wenn der Wirtskörper der Plaga schließlich eliminiert ist, löst er sich vom Körper und kriecht schnell zu Leons Füssen. Ein Schuss tötet diese Form augenblicklich. Wird sie jedoch nicht gleich zerstört, kann sie Leon packen und ihn mit schädigender Säure durchtränken. Rotiert schnell den Daumenstick, um von dieser Attacke zu entkommen und den erhaltenen Schaden zu reduzieren.
Der Ausdruck „Garrador“ bedeutet „Mann mit Klauen“ und bezieht sich auf einen gewaltigen Mann mit einer gladiatoren-ähnlicher Rüstung und einziehbaren Drei-Klingen Klauen. Garradors sind praktisch blind, fähig nur in einem 2-Fuss Radius zu sehen. Sie suchen ihre Opfer nach Geräuschen. Deshalb besteht eine große Möglichkeit nicht lokalisiert zu werden, wenn sich Leon in gewisser Entfernung befindet und statt zu rennen läuft.
Die einzige Schwachstelle ist der Plaga, der auf seinem Rücken zu sehen ist. Um einen Garrador zu verletzen, muss man ihn umrunden und von hinten beschießen. Wenn sich diese Möglichkeit bietet, sollte man ein Geweht oder Schrotflinte benutzen, um den Schaden zu steigern. Leon hat die Chance für nur einen Schuss, bevor sich der Garrador in Schmerz windet, was die Möglichkeit nimmt, ihn erneut direkt anzugreifen. Nach dem Schuss ist es wichtig, dass man seinen Standort sofort verlässt. Sobald dich der Garrador erholt hat, wird er wütend und rennt zu dem Punkt, an dem der Schuss abgegeben wurde, und beginnt mir den Klauen zu schwingen.
Handgranaten sind ziemlich effektiv, wenn sie hinter dem Garrador geworfen werden. Blitzgranaten sind absolut ineffizient, und kontraproduktiv. Der Blitz produziert genug Licht, dass der Garrador Leon sehen kann und auch sofort attackieren kann. Der Minenwerfer oder die Panzerfaust sind die effektivsten Waffen, um einen Garrador schnell zu eliminieren. Manchmal hängen Glocken in der Nähe des Garradors. Schießt auf dieselbe, um den Garrador zu einer Attacke auf die Glocke zu provozieren. Während er die Glocke angreift, entsteht die Möglichkeit, aus naher Distanz auf den Plaga zu schießen.
Die Ortsansässigen nennen den bösartigen Bergwolf, der von Las Plagas infiziert ist „Colmillos“, was man mit „Augenzähne“ übersetzen kann. Sie werden oft als Wachhunde gebraucht, um Außenstehende von wichtigen Gebieten fernzuhalten. Colmillos haben eine beschränkte Sichtweise, so dass Leon sie viel früher erblicken kann, bevor sie auf ihn Aufmerksam werden. Wenn ein Colmillo einen Eindringling erfasst, wächst er und rennt direkt auf ihn zu. Sein favorisierter Angriff ist der frontale Angriff, die sein Opfer zu Boden bringt und er anschließend versucht, mit seinen Zähnen die die Kehle durchzutrennen. Diese Attacke kann verkürzt und vermindert werden, wenn man die Handfläche auf den Daumenstick platziert und schnellstmöglich im Kreise rotieren lässt. Colmillos beherrschen ebenfalls eine Nahkampfattacke, eine Art tausend Fühlerpeitsche, mit der er Leon nach hinten peitscht und aus einer offenen Wunde am Rücken des Wolfes eine Unzahl an Fühlerprojektilen auf Leon herabregnen lässt. Obwohl kein Fluchtknopf auf dem Bildschirm angezeigt wird, kann Leon diese Attacke vermindern, indem man den Daumenstick rotieren lässt.
Der beste Weg, Colmillos zu erledigen, ist mit dem Einsatz von Brandgranaten, die sie tendenziell momentan tötet. Einzelne Colmillos kann man gut mit der Schrotflinte beseitigen.
Die Kanalisation und Höhlen unter Salazars sadistischem Palast beherbergen lauernde Monster, die er „Novistador“ nennt, insektenartige Mutanten, die anscheinend keinen Bezug zu Las Plagas haben, nichtsdestotrotz genauso tödlich sind. Der Name ist ein Spiel mit spanischen Wörtern und bedeutet etwa soviel wie „nicht sehen den Mann“. Novistadors sind fähig das Lichtspektrum um ihre Haut zu beugen, was sie praktisch unsichtbar macht. Die einzige Möglichkeit, Novistadors zu entdecken, bevor sie Leon sehen, ist es, die Gegend, in der sie sich gewöhnlich aufhalten, mit dem Scharfschützengewehr abzusuchen. Novistadors erzeugen eine leichte Brummspannung und ihr kalter Atem verrät oft ihre Positionen. Sie können auch mit einem Wärmebild gesehen werden, mithilfe eines Infrarotzielfernrohrs auf einem kompatiblen Gewehr. Jedoch ist diese Möglichkeit nur in einem Wiederholungsspiel vorhanden, und nur, wenn ein Infrarotzielfernrohr am Ende des vorherigen Spiels vorhanden war.
Novistadors können sich sowohl auf dem Boden, als auch auf der Decke und den Wänden fortbewegen. Wenn sie ihre Augen schließen, werden sie vollkommen unsichtbar, bis eine ahnungslose Beute in ihr Territorium schreitet. Novistadors müssen ihre glühenden Augen öffnen, um sich bewegen oder ein Opfer angreifen zu können. Ihre Augen geben ihre Position und ihre Annäherungen preis, und erlauben es, eine ungefähre, vorbeugende Zielerfassung.
Auf naher Distanz ist der Einsatz starker Waffen, wie die Schrotflinte oder Granaten, empfehlenswert. Jedes Mal, wenn ein Novistador angeschossen wird, krümmt es sich vor Schmerz, was Leon einen Tritt mit dem Fuß zulässt. Die Beibehaltung einer sicheren Distanz zum Novistador ist wichtig, da sie fähig sind, Leon aus einiger Entfernung anzuspringen. Wenn man die Sicht zu ihnen verliert, sind sie wahrscheinlich auf die Wand oder Decke gesprungen und hinter Leon gekrochen, um einen überraschenden Angriff zu starten. Da sollte man sich sofort umpositionieren, um ihn dazu zu verleiten, die Verfolgung aufzunehmen und somit seine neue Position zu verraten.
Novistadors vollführen manchmal einen Tritt, um Leon zu Boden zu bringen oder sie schlitzen ihn mit ihren scharfen Klauen. Beide Attacken verursachen relativ wenig Schaden. Jedoch ist der favorisierte Angriff eines Novistadors Leon anzuspringen und ihn mit heißer Säure anzuspeien. Wenn man angesprungen wird, muss man den Daumenstick schnellstmöglich rotieren, um sich von der Umklammerung zu lösen.
Trifft man einen Novistador in einer Hölle an, versucht er hochzufliegen und sich so in eine schwebende Position über Leon zu bringen. Sie sind extrem anfällig, wenn man sie in der Luft anschießt, so ist die Schrotflinte sehr zu empfehlen, um einen Vorteil aus dieser Anfälligkeit zu ziehen. Werden fliegende Novistadors über Klüfte und Gruben mit einem Scharfschützengewehr angegriffen, sterben sie sofort. Jedoch ist es erstrebenswert einen Novistador über Boden zu töten, weil sie sehr oft wertvolle „Rote Augen“, „Grüne Augen“ und selten „Blaue Augen“ fallen lassen. Diese drei Edelsteine lassen sich selber für mehrere tausend Pesetas verkaufen, aber lassen sich auch in eine „Schmetterlingslampe“ einsetzten, um ihren Wert riesig zu steigern.
Las Plagas halten sich auch in gepanzerten Rüstungen in Salazars gotischem Schloss auf, und können dieselben auch zum Leben erwecken. Armaduras sind meist in reich dekorierten Fluren im Schlossabschnitt postiert und können zu einem Überraschungsangriff ansetzen, so sollte man drauf gefasst sein, wenn man an einem vorbeiläuft. So sollte man immer auf das Einblenden der Ausweichknöpfe auf dem Bildschirm bereit sein, um einen massiven Schaden zu vermeiden.
Es kommt auch vor, dass Armaduras ihre Position verlassen, um Leon und Ashley anzugreifen. Kommen sie ihnen nahe genug, setzen sie langsam zurück und schwingen ihr Schwert oder ihre Axt. Es ist wichtig, dass man aus dem Weg geht und erkennt, ob es eine vertikale oder horizontale Attacke ist.
Laufende Armaduras können eine große Menge Schaden ertragen, bis der Plaga innerhalb der Rüstung überhaupt beschädigt wird. Benutzt Hand- oder Brandgranaten, um die Rüstung so zu schädigen, bis ihnen der Helm abfällt, was den Parasiten enthüllt. Wenn Granaten Mangelware sind, sollte man mehrmals mit einer Schrotflinte auf den Helm schießen, bis die Rüstung geköpft wird. Anschließend schießt auf den ausbrechenden Plaga oder werft eine Blitzgranate, um ihn direkt zu töten. Wenn Ashley von Armaduras verfolgt wird, ist alles was man tun kann, sich in Sicherheit zu bringen und versuchen, in einen anderen Raum zu flüchten.
Regeneratoren sind experimentelle Monster, auf die man auf der Insel trifft, die Las Plagas benutzen, um angeschossene Körperteile regenerieren zu lassen. Ein Arm und der Kopf eines Regenerators kann komplett abgeschossen werden, doch das Monster lässt gleich ein neues Glied nachwachsen. Sogar ein großes Loch im Oberkörper des Monsters schließt sich in wenigen Sekunden. Diese regenerative Kraft rührt von mehreren Plagas her, die auf der Haut des Regenerators haften, die mächtige Hormone aussenden, um das Hautgewebe wiederherzustellen. Diese symbolischen Parasiten sind in der Lage, das Lichtspektrum zu beugen, um unsichtbar zu werden.
Der einzige Weg, einen Plaga, der einen Regenerator mit Hormonen versorgt, aufzuspüren, ist die Benutzung eines Infrarotzielfernrohrs. Das Fernrohr bekommt man in der Gefrierkammer in dem Inselabschnitt und kann auf einem geeigneten Gewehr angebracht werden. Wenn man mit dem Fernrohr auf einen Regenerator zielt, werden die Plagas als rote Punkte auf seiner Haut sichtbar. Schießt auf den Parasiten, und die Kreatur wird nach einer Weile instabil. Wenn alle Plagas abgeschossen sind, sollte der Regenerator mit einem widerlichen Geräusch implodieren. Wenn der Regenerator trotzdem weiter angreift, obwohl alle Plagas zerstört wurden, werft eine Hand- oder Brandgranate in seine Richtung oder schießt mehrmals auf ihn, um ihn aufzuhalten.
Regeneratoren greifen nur auf naher Distanz an, entweder schlägt er Leon auf den Boden oder ergreift und versucht ihn zu strangulieren. Solange Leon eine sichere Distanz zum Regenerator aufrechterhält und ein Infrarotzielfernrohr benützt, sollte es kein Problem sein, dass Monster zu bezwingen.
Regeneratoren, die mit stechenden Stiften bedeckt sind, werden „Iron Maiden“ (eiserne Jungfrau) genannt. Wie bei Regeneratoren, sind auch Iron Maidens mit mehreren Plagas bedeckt, die nur mit dem Infrarotzielfernrohr entdeckt werden können. Benutzt ein Gewehr mit Infrarotzielfernrohr, um ein Plaga anzuvisieren und abzuschießen. Iron Maidens sind beträchtlich stärker als Regeneratoren und die meisten greifen auch nach dem Abschießen aller Plagas weiter an. In diesem Falle sollte man sie mit Granaten oder mit der Schrotflinte bekämpfen.
Iron Maidens benutzen ihre Stacheln, um eine verheerende Attacke durchzuführen, indem sich das Monster auf mittlerer Distanz ausstreckt, um Leon oder Ashley zu erfassen. Er zieht sein Opfer ein und spießt es mit seinen Stacheln auf. Deswegen ist es wichtig, immer eine große Distanz zwischen den Helden und dem Monster zu wahren.