Als Leon an seinem ersten Arbeitstag in Raccoon City ankam, fand er die Gemeinde in Verwüstung vor. Gezwungen, von Horden von toten Einwohnern, die durch einen Virus der Umbrella Corporation infiziert wurden, zu fliehen, schaffte es Leon schließlich durch die Tunnels und der Kanalisation in die Freiheit. Er sah es mit entsetzter Bestürzung, dass die Regierung diese Situation in Raccoon City mit einer überwältigenden, endgültigen Lösung behandelte – nukleare Vernichtung. Mit dem Niedergang und der Auflösung von Umbrella, fühlte sich Leon erleichtert und war überzeugt, wie jeder andere, dass dieser Horror nie wieder geschehen könne…
Bestimmt Menschen zu beschützen, arbeitet Leon momentan als Regierungsagent. Leon hat sich von Agentur zu Agentur bis in die höchsten Regierungsränge hochgearbeitet, und besitzt nun die notwendigen Voraussetzungen, um im geheimen Sicherheitsdienst des Präsidenten Graham zu arbeiten. Es gibt nur ein Problem. Des Präsidenten Tochter wurde entführt.
Leons erster Auftrag ist es, die Tochter zu finden und zurückzubringen. Nach weitreichender Suche nach Hinweisen von Ashleys Verbleib und der Gruppe, die sie entführt hat, landet Leon schließlich in einer kleinen Gemeinde in Europa. Die örtliche Polizei verweigert ihm jede Mithilfe, aber willigt ein, ihn zum besagten Dorf zu fahren. Leon ist nicht überrascht, Widerstand von fremden Dienststellen zu erhalten, doch der Widerstand, auf den er im Dorf stößt, ist mit nichts zu vergleichen, was er vorher erlebt hat… außer der Zeit, vor sechs Jahren, als der Tod um ihn herum war und die Zeit, die man noch zu leben hatte, von der Menge der Munition in der Waffe abhing. Gibt es eine mögliche Verbindung zwischen dem Vorfall vor sechs Jahren und dem gewalttätigen Verhalten der Dorfbewohner?
Ashley ist die jugendliche Tochter des amerikanischen Präsidenten. Als sie entführt wurde, bekam Leon den Auftrag, ihre Entführer zu verfolgen, sie von ihnen zu retten und sie zurück in die Staaten zu bringen. Ashley ist ein liebes Mädchen, das überhaupt keine Erfahrung im Kampf oder Selbstverteidigung hat, weswegen sie vollkommen auf Leon angewiesen ist, der sie schützen und in die Sicherheit führen muss. Was Ashley nicht weiß ist, dass ihre Entführer hinterlistige Pläne haben, die auch ihre Rückkehr zu ihrem Vater einbeziehen. Was könnte den Kidnappern die Entführung und die spätere Freilassung bringen?
Während der Suche nach Ashley, stößt Leon auf ein Dokument, welches besagt, dass sie in einem verlassenen Bauernhaus gefangen gehalten wird. Als er zu diesem Ort gelangt, findet er stattdessen Luis Sera. Verbunden und geknebelt, ist Luis ein örtlicher Bewohner, der den Anschein macht, dass er mehr weiß, als er zu verraten bereit ist. Leon fragt sich, welchen Teil Luis in dem gesamten Geschehen spielt und wundert sich, wie seine Verbindung zu den „Los Illuminados“ ist.
Während seiner langjährigen Ausbildung in verschiedenen Dienststellen, hat Leon viele gute Kämpfe kommen und gehen, und auch einige sterben gesehen. Er dachte, dass Krauser Jahre zuvor bei einem Hubschrauberunfall ums Leben kam, doch unglücklicherweise hat er sich geirrt. Krauser scheint am Leben und guter körperlicher Verfassung zu sein, und in der gegenwärtigen Situation für die falsche Seite zu arbeiten. Obwohl Krauser den „Los Illuminados“ hilft, hat es nicht den Anschein, dass er von einem Parasit kontrolliert wird. Jedoch sind seine Fähigkeiten bis ins Unmenschliche gesteigert. Krausers militärische Ausbildung und seine Tapferkeit im Kampfe machte ihn schon so zu einem fast unüberwindbaren Gegner für Leon, so sieht es danach aus, dass der verräterisch Kommando sich als größere Schwierigkeit beweisen wird, als der auserkorene Retter es sich vorstellen kann. Für wen arbeitet Krauser wirklich, und welche Rolle spielt er bei der Entführung der Tochter des Präsidenten?
Das Dorfoberhaupt ist eine abnormal große und bedrohliche Figur mit verschiedenfarbigen Augen, die die anderen Dorfbewohner in den Attacken gegen Leon leitet. Im Gegensatz zu den anderen Einwohnern, ist Mendez intelligent und gebildet und lässt mehrere Anordnungen und Notizen rum liegen. Bei ihrem ersten Aufeinandertreffen erfährt Leon die ernorme Stärke des Dorfchefs. Was sind Mendez Absichten und was ist das Geheimnis seines falschen Auges?
Vor Jahren gab es eine Frau, die starb, um ihren Mann zu retten. Der unerfahrene Polizeibeamte namens Leon Kennedy wollte sie beschützen, aber er misslang ihm. Ihr Tod verfolgte ihn für Jahre. Leon traf Ada, als sie in Raccoon City auf der Suche nach ihrem Freund war - ein Wissenschaftler namens John. Jedoch war Ada nach weit mehr aus, als nur das. Sie war eine geheime Agentin einer unbekannten Organisation, einem Konkurrenten Umbrellas, und sie wollte eine Probe des William Birkins G-Virus erbeuten. Letztendlich entschied sie sich gegen Geld, und gab ihr Leben für Leons Rettung….
Das dachte er jedenfalls.
Ingrid ist eine lang dienende Kommunikationsbeamtin und ist für den Kontakt zu Undercoveragenten verantwortlich, die für die Regierung arbeiten. Während Leons Mission versorgt sie ihn mit ihrem Auffassungsvermögen, Ratschlägen und Missionszielen, wenn er sie braucht.
Der Anführer des seltsamen Kultes „Los Illuminados ist genauso verwegen, wie die Gruppe die er anführt. Mit heimtückischer Intelligenz, überzeugte er Kastellan Ramon Salazar davon, „Las Plagas“ nach jahrzehntenlanger Gefangenschaft im Untergrund freizulassen. Als sich die Pest im nahe gelegenen Dorf verbreitete, machte Saddler die Ortsansässigen zu Sklaven und zwang sie, eine massive Anlage auf einer entfernten Insel, die früher für wissenschaftliche Versuche benutzt wurde, zu errichten. Leon muss ins Innere des Kultes und Organisation eindringen, um ihre größenwahnsinnigen Pläne für Ashley Graham und der ganzen Welt rauszubekommen.
Vor dem Eingang des massiven Schlosses östlich des Dorfes, begegnen Leon und Ashley dem abwegigen und verrückten Burgvogt Ramon Salazar. Er verhält sich mit einer Intelligenz und Grausamkeit, für die nur ein Erwachsener imstande ist. Sein jugendliches Aussehen ist offensichtlich eine Täuschung. Vor langem haben seine Vorfahren die Gefahren des Abscheus namens „Las Plagas“ erkannt, und sperrten den Parasiten tief unter die Erde ein. Unglücklicherweise wurde der junge Ramon vom Führer der „Los Illuminados“, ein geheime Verbindung, die die Weltherrschaft anstrebt, verzaubert. Saddler überzeugte Salazar für die „Sünde“, die seine Vorfahren begangen, zu sühnen, und gemeinsam belebten sie Las Plagas wieder. Salazar glaubt, dass er den Kult kontrolliert, jedoch nur, weil Saddler ihm erlaubt, es zu glauben.